בזריקה אחת, מדענים הגנו על עכברים בהריון מפני סיבוך קטלני שנקרא רעלת הריון. הזריקה, בהשראת, מכיל הוראות mRNA לייצור חלבון שהופך את הנזק לשליה - המתרחש במצב - המגן הן על האם והן על העובר הגדל.
רעלת הריון גורמת ל-75,000 מקרי מוות של אימהות ול-500,000 מקרי מוות של עוברים ויילודים בכל שנה ברחבי העולם. סימנים מסחריים של המצב הם לחץ דם גבוה קיצוני, זרימת דם מופחתת לשליה ולעיתים התקפים. תרופות קיימות, כגון אלו המורידות לחץ דם, מנהלות את הסימפטומים אך לא את הסיבות הבסיסיות.
"אין תרופות טיפוליות שמתייחסות לבעיה הבסיסית, שהיא בשליה", מחברת המחקר קלסי סווינגל מאוניברסיטת פנסילבניהסיפר טֶבַע.
הודות למחקרים קודמים בעכברים, למדענים כבר יש מושג מה מעורר רעלת הריון: השליה נאבקת לייצר חלבון חיוני לשמירה על המבנה והצמיחה. המצב נקרא גורם גדילה אנדותל כלי דם (VEGF), המעכב את פעילות החלבון, ומפריע לכלי הדם האימהיים התומכים בבריאות השליה.
שחזור החלבון יכול לטפל במצב בליבתו. האתגר הוא לספק אותו.
הצוות התפתחמערכת ליפידים-ננו-חלקיקים המכוונת ישירות לשליה. כמו בחיסוני קוביד, ה"בועות" השומניות הללו עמוסות במולקולות mRNA המורות לתאים לייצר את החלבון החסר. אבל בהשוואה לננו-חלקיקי שומנים סטנדרטיים המשמשים בחיסוני mRNA, הבועות החדשות - שכונתו LNP 55 - היו בסבירות גבוהה פי 150 להתייצב ביעד שלהן.
בשני דגמי עכברים של רעלת הריון, זריקה אחת של הטיפול העלתה את רמות ה-VEGF בשליה, דחפה צמיחה של כלי דם בריאים ומנעה תסמינים. הטיפול לא פגע בעוברים. במקום זאת, זה עזר להם לגדול, וגורי העכברים שזה עתה נולדו היו קרובים יותר למשקל בריא.
הגישה החדשה היא "שיטה חדשנית",כתבRavi Thadhani מאוניברסיטת אמורי ו-Ananth Karumanchi במרכז הרפואי Cedars-Sinai, שלא היו מעורבים במחקר.
התחלה מפתיעה
הצוות לא התמקד במקור בטיפול ברעלת הריון.
"אנחנו מעבדה למתן תרופות", מחבר המחקר מייקל מיטשלסיפר טֶבַע. אבל העניין שלו התעורר כשהחל לקבל מיילים מאמהות בהריון, ששאל האם חיסוני mRNA Covid-19 בטוחים לעוברים.
סיכום מהיר: חיסוני קוביד מכילים שני חלקים.
האחד הוא גדיל של mRNA המקודד לחלבון הספייק המחובר לפני השטח של הנגיף. ברגע שנכנס לגוף, המנגנון של התא מעבד את ה-mRNA, מייצר את החלבון, וזה מעורר תגובה חיסונית - כך שהגוף מזהה את הנגיף בפועל לאחר ההדבקה.
החלק השני הוא ננו-חלקיק שומני להעברת מטען ה-mRNA. הבועות השומניות הללו הן פלאי ביו-הנדסה עם מספר מרכיבים. חלק מאלה תופסים את ה-mRNA; אחרים מייצבים את המבנה הכללי. מעט כולסטרול ושומנים אחרים מורידים את הסיכוי להתקפה חיסונית.
בעבר, מדענים גילו שרוב ננו-חלקיקי השומנים מתקרבים לכיוון הכבד ומשחררים את המטען שלהם. אבל "היכולת להעביר ננו-חלקיקים של שומנים לחלקים אחרים בגוף מלבד הכבד היא רצויה, מכיוון שהיא תאפשר לכוון טיפולי מעצבים במיוחד לאיבר או לרקמה המעניינים", כתבו Thadhani ו-Karumanchi.
בהשראת המיילים, הצוות פיתח לראשונה ננו-חלקיק שומנים מותאם אישית המכוון לשליה. הם עיצבו כמעט 100 בועות משלוח - כל אחת עם מתכון שומנים שונה במקצת - הזריקו אותן לזרם הדם של עכברים בהריון, ועקבו לאן הם הלכו.
מועמד אחד, שנקרא LNP 55, בלט במיוחד. החלקיקים נאספו בשליה, מבלי להיכנס לעובר. זה "אידיאלי מכיוון שהעובר הוא 'עובר אורח תמים' ברעלת הריון" וככל הנראה אינו מעורב בגרימת הסיבוך, כתבו ת'אדאני וקארומנצ'י. זה יכול גם להוריד את כל תופעות הלוואי האפשריות לעובר.
בהשוואה לננו-חלקיקים שומנים סטנדרטיים, ל-LNP 55 היה סיכוי גבוה פי 150 לעבור למספר סוגי תאי שליה, ולא לכבד. התוצאות גרמו לצוות לתהות: האם נוכל להשתמש ב-LNP 55 לטיפול במצבי הריון?
טען את זה
השלב הבא היה מציאת המטען המתאים להתמודדות עם רעלת הריון. הצוות החליט על VEGF mRNA, שיכול לחזק את כלי הדם בשליה.
בשני דגמי עכברים של רעלת הריון באמצע ההריון, זריקה בודדת הפחיתה את לחץ הדם הגבוה שלהם כמעט מיד, ולחץ הדם שלהם היה יציב עד ללידה של הגורים שלהם. הטיפול גם הוריד "רעלים" שהופרשו מהשליה הפגועה.
"זו תוצאה ממש מרגשת, והיא מרמזת שאולי אנחנו מעצבים מחדש את כלי הדם [מבנה כלי הדם] כדי לראות אפקט טיפולי ממש מתמשך", אמר סווינגל.
הטיפול הועיל גם לגורים המתפתחים. אמהות עם רעלת הריון יולדות לעיתים קרובות תינוקות ששוקלים פחות. הסיבה לכך היא שרופאים גורמים ללידה מוקדמת כאשר בריאותה של האם יורדת. אבל גם שליה לא בריאה תורמת. טיפול סטנדרטי במצב יכול לנהל את הסימפטומים של האם, אבל זה לא משנה את משקל הלידה. העוברים נראים כמעט "מצומקים" בגלל חומר תזונתי לקוי ומחסור בחמצן, אמר מיטשל.
גורים מאמהות שטופלו ב-VEGF mRNA היו הרבה יותר גדולים ובריאים, ונראו כמעט בדיוק כמו עכברים רגילים שנולדו ללא רעלת הריון.
דרך ארוכה לפנינו
למרות שמבטיחים, יש כמה מחסומים לפני שהטיפול יכול לעזור לבני אדם בהריון.
השליות שלנו שונות מאוד בהשוואה לאלו של עכברים, במיוחד בהרכב הסלולרי שלהן. הצוות שוקל חזירי ניסיונות, שלמרבה ההפתעה יש להם שליות דומות יותר לבני אדם, לבדיקות עתידיות. מינונים גבוהים יותר של VEGF עשויים גם לעורר תופעות לוואי, כמו דליפת כלי דם - אם כי הבעיה לא נראתה במחקר זה.
לוח הזמנים של מינון הוא בעיה נוספת. עכברים בהריון בערך 20 יום, רסיס זמן בהשוואה ל-40 שבועות של אדם. בעוד מנה בודדת עבדה בעכברים, ייתכן שההשפעות לא יימשכו עבור הריונות ארוכים יותר.
ואז יש תזמון. אצל בני אדם, רעלת הריון מתחילה מוקדם כאשר השליה רק מתעצבת. התחלת הטיפול מוקדם יותר, ולא באמצע ההריון, עשויה להביא לתוצאות שונות.
בלי קשר, המחקר יתקבל בברכה. מחקר על סיבוכי הריון פיגר סרטן, מחלות לב, הפרעות מטבוליות, ואפילו כמה מחלות נדירות. מלבד מימון מוגבל, פיתוח תרופות להריון קשה הרבה יותר בגלל תקנות מחמירות שקיימות כדי להגן על האם והעובר מפניתופעות לוואי בלתי צפויות ועלולות להיות קטסטרופליות.
העבודה החדשה "מציעה הזדמנות מבטיחה להתמודד עם רעלת הריון, אחד הסיבוכים הרפואיים הנפוצים וההרסניים ביותר בהריון, ואחד שזקוק מאוד להתערבות", כתבו Thadhani ו-Karumanchi.
קרדיט תמונה:אייזק קסדהעַלUnsplash