מדענים היו חלוצים אנטי-ויראליים המכוונים ל-methyltransferases ויראליים, ומציעים אסטרטגיה חדשה לטיפולRNAוDNAוירוסים. פריצת דרך זו יכולה להשלים טיפולים קיימים, ולהציע פתרונות חזקים נגד מגיפות עתידיות.
הצגתו של Paxlovid בדצמבר 2021 סימנה רגע מרכזי בתחוםCOVID 19מגפה. כאנטי ויראלי יעיל, הוא טיפל בהצלחה במיליוני חולים. עם זאת, כמו בתרופות אנטי-ויראליות רבות, מדענים מכירים בכך שפקסלווויד עלול בסופו של דבר לאבד חלק מיעילותו עקב הופעת עמידות לתרופות. כדי להתמודד עם אתגר זה, חוקרים בוחנים גישות חדשניות ללחימהSARS-CoV-2ואיומים דומים.
מחקר שנערך לאחרונה ממעבדת Tuschl חשף הוכחה פורצת דרך לסוג חדש של תרופות אנטי-וירוס. תרכובות אלו מכוונות לסוג ספציפי של אנזים קריטי לא רק עבור SARS-CoV-2 אלא גם עבור מגוון רחב של נגיפי RNA, כגון אבולה ודנגי, ונגיפי DNA המשכפלים ציטוסוליים, כולל נגיפי אבעבועות. תגלית זו עשויה להניח את הבסיס לתגובות מהירות ויעילות יותר למגיפות עתידיות, ועשויות להציע פתרונות רחבי טווח נגד איומים ויראליים מגוונים.
"אף אחד לא מצא דרך לעכב את האנזים הזה בעבר", אומר תומס טושל, הפרופסור של FM Al Akl ומרגרט אל Akl ברוקפלר. "העבודה שלנו מבססת אנזימי קאפ מתיל טרנספראז כמטרות טיפוליות ופותחת את הדלת לעוד הרבה פיתוחים אנטי-ויראליים נגד פתוגנים שעד עכשיו היו לנו רק כלים מוגבלים להילחם בהם".
דרך חדשה קדימה
הדרך שבה נגיפי RNA רבים כל כך משגשגים היא על ידי שינוי מכסי ה-RNA שלהם, מבנים מיוחדים המייצבים את ה-RNA הנגיפי, משפרים את התרגום שלו ומחקים את ה-mRNA המארח כדי להתחמק מההגנה החיסונית. מכסת RNA מסתמכת על אנזימים הנקראים מתילטרנספראזות - מה שהופך אותו למטרה מפתה לטיפולים אנטי-ויראליים.
אבל רוב התרופות האנטי-ויראליות, כולל Paxlovid, מתמקדות במקום זאת בשיבוש פרוטאזות, סוג אחר של אנזימים ויראליים שמפרקים חלבונים - בעיקר בגלל שהאנזימים האלה היו ממוקדים בעבר ומנעו התפשטות ויראלית. "עיכוב מתילטרנספראז נדרש באמצעות מצע RNA לא קונבנציונלי ומוסיף אתגר חדש לתרופה לגילוי", אומר טושל.
עבור Tuschl, מומחה ל-RNA שעבודתו כבר הובילה לטיפולים רבים ב-RNA לטיפול בהפרעות גנטיות, זה לא היה סיבוך גדול. ואחרי שהוא מבנה מחדש את המעבדה שלו במהלך המגיפה כדי להתמקד בגילוי תרופות אנטי-ויראליות, טושל הבין שיש יתרונות ברורים להסתכל מעבר למעכבי פרוטאז. טושל חשד שלנגיפים יש סיכוי נמוך יותר להתחמק מטיפול משולב שמכוון לשני אנזימים נגיפיים שאינם קשורים בבת אחת, כמו מעכב פרוטאז לצד מעכב מתילטרנספראז. הוא גם הבין שתרופות המכוונות למתיל-טרנספראז ויראלי המובדלות במבנה מהאנזים האנושי יהיו סלקטיביות ביותר ולא יפגעו בתפקוד האנזים האנושי.
בחיפוש אחר מולקולה המסוגלת לעכב את SARS-CoV-2 methyltransferase NSP14, הצוות שלו סקר 430,000 תרכובות בשלב מוקדם של המגיפה במרכז המשאבים לגילוי תרופות פישר באוניברסיטה וגילה מספר קטן של תרכובות שעכבו את המכסה הנגיפי methyltransferase NSP14. אנזים רב תכליתי עם פעילות מתילטרנספראז.
תרכובות אלו עברו לאחר מכן תהליך התפתחות כימי נרחב כדי ליצור מועמדים לתרופות אופטימליות בשיתוף עם מכון Sanders Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute. תרכובות עם עיכוב ביוכימי משופר עברו לאחר מכן מבחנים מבוססי תאים שנערכו על ידי חוקרים בראשות צ'ארלס מ. רייס, העומד בראש המעבדה לווירולוגיה ומחלות זיהומיות ברוקפלר. לבסוף, עמיתים במרכז לגילוי וחדשנות בניו ג'רזי בדקו את התרכובת בעכברים בתנאי בטיחות BL3 והוכיחו שהיא יכולה לטפל ב-COVID-19 בדומה ל-Paxlovid. טושל ועמיתיו גם הוכיחו שהטיפול נשאר יעיל גם אםנגיףעבר מוטציה בתגובה לכך, וכי הייתה סינרגיה בשילוב עם מעכבי פרוטאז.
"אפילו בבידוד, וירוס יתקשה להימלט מהמתחם הזה", אומר טושל. "אבל כטיפול משולב יחד עם מעכב פרוטאז - הבריחה תהיה כמעט בלתי אפשרית."
חזרה ליסודות
הממצאים לא רק מאשרים מתיל-טרנספראזות ויראליות כיעד טיפולי מבטיח, אלא גם מצביעים על כך שלמעכב המסוים של Tuschl יהיו תופעות לוואי מינימליות. "המנגנון שבו התרופה פועלת הוא ייחודי", הוא מציין. למעשה, התרכובת מנצלת את התכונות המבניות הייחודיות של המתילטרנספראז הנגיפי המחייבות גם נוכחות של תוצר התגובה של תורם המתיל SAM, כלומר התרכובת של המעבדה מכוונת באופן סלקטיבי לנגיף מבלי לשבש תהליכים אנושיים.
"אנחנו לא מוכנים לבדוק את התרכובת בבני אדם", מזהיר טושל. מועמד קליני אידיאלי צריך יציבות משופרת, זמינות ביולוגית וסדרה של תכונות פרמקולוגיות אחרות שנותרו למיטוב בטווח הארוך. "אנחנו מעבדה אקדמית. לשם כך, נצטרך שותף בתעשייה".
בעתיד המיידי, מעבדת Tuschl מרחיבה את העבודה כדי לחקור מעכבים ל-RSV, flaviviruss, כגון דנגי וזיקה, כמו גם mpox ואפילו זיהומים פטרייתיים, אשר כולם חולקים פגיעות אנזימטית דומה. "עבודה זו פותחת את הדלת להתמקדות בפתוגנים רבים", הוא אומר. "זו הזדמנות חדשה להתכונן למגיפות עתידיות."
התייחסות: "עיכוב מולקולות קטנות של SARS-CoV-2 NSP14 RNA Cap Methyltransferase" מאת סינדי מאייר, אייטור גרזיה, מייקל וו. מילר, דייוויד ג'יי האגינס, רוברט וו. מאיירס, הנס-היינריך הופמן, אליסון וו. אשברוק, 1999 Syeda Y. Jannath, Nigel Liverton, Stacia Kargman, Matthew Zimmerman, Andrew M. Nelson, Vijeta שארמה, אנריקו דולגוב, ג'וליאנה קנג'יאלוסי, סויאפה פנאלבה-לופז, נאדין אלוורז, צ'ינג-ון צ'אנג, נילאם אוסוואל, איירין גונזלס, רישה ראשיד, קירה גולדגירש, ג'אדה א.דיוויס, לבויזייה ראמוס-ספיריט, מרים-רוז לארסון מנזס, קלואי , יוליוס ניטשה, אולג גניצ'קין, חנן אלוואסים, הנרי מולינה, סטפן סטיינבכר, ג'יי פרייזר גליקמן, דייוויד ס. פרלין, צ'ארלס מ. רייס, פיטר טי מיינקה ותומס טושל.טֶבַע.
DOI: 10.1038/s41586-024-08320-0
