האם הדיאטה שלך הורגת את ה-DNA שלך? מדענים חושפים את סרטן הכבד "פצצת זמן מתקתקת"

חוקרי UC San Diego גילו שדיאטות עתירות שומן וסוכר גורמות נזק ל-DNA, מה שמוביל לסרטן הכבד בחולים עם מחלת כבד שומני. הממצאים שלהם חושפים אסטרטגיות טיפול אפשריות ומדגישים את ההשפעה הקשה של תזונה לקויה על בריאות התא והסיכון לסרטן.

תאי כבד מנסים להיסגר כמנגנון הגנה מפני סרטן, אך אסטרטגיה זו אינה יעילה במיוחד.

חוקרים ב-סיפקו תובנות חדשות לגבי התפתחות סרטן הכבד, מחלה המדורגת כסרטן השישי בשכיחותו והגורם הרביעי למקרי מוות הקשורים לסרטן בעולם.

המחקר שלהם, שפורסם בטֶבַע, מדגיש קשר מורכב בין מטבוליזם תאי וDNAנזק שמזין את התקדמות מחלת הכבד השומני לסרטן הכבד. ממצאים אלו פותחים אפיקים חדשים למניעה וטיפול בסרטן הכבד תוך העמקת הבנתנו כיצד מתפתח סרטן והשפעת התזונה על ה-DNA.

במהלך 20 השנים האחרונות, מקרים של קרצינומה כבדית (HCC) - הסוג השכיח ביותר של סרטן הכבד - עלו ב-25-30%. גורם משמעותי בעלייה זו הוא השכיחות העולה של מחלת כבד שומני, הפוגעת כיום ב-25% מהמבוגרים בארצות הברית. כ-20% מהאנשים עם מחלת כבד שומני מפתחים צורה חמורה יותר הנקראת סטאטו-הפטיטיס (MASH) הקשורה לתפקוד לקוי של חילוף החומרים, אשר מעלה באופן משמעותי את הסיכון ל-HCC. למרות זאת, המנגנונים המניעים את ההתקדמות מ-MASH לסרטן הכבד נותרו לא מובנים.

"מעבר ממחלת כבד שומני ל-MASH לסרטן הכבד הוא תרחיש נפוץ מאוד, וההשלכות עלולות להיות קטלניות", אמר מייקל קארין, Ph.D., פרופסור בולט במחלקה לפרמקולוגיה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת סן דייגו. "כאשר יש לך MASH, או שאתה בסופו של דבר הורס את הכבד שלך ואז אתה צריך כבד חדש, או שאתה מתקדם לסרטן כבד קטלני לעתים קרובות, אבל אנחנו עדיין לא מבינים מה קורה ברמה התת-תאית במהלך התהליך הזה."

נזק ל-DNA והזדקנות תאית בהתפתחות סרטן הכבד

החוקרים השתמשו בשילוב של מודלים של עכברים ודגימות רקמות אנושיות ומאגרי מידע כדי להדגים שדיאטות מעוררות MASH, עשירות בשומן וסוכר, גורמות נזק ל-DNA בתאי כבד שגורם להם לעבור להזדקנות, מצב בו התאים נמצאים עדיין חי ופעיל מבחינה מטבולית אך אינו יכול עוד להתחלק.

הזדקנות היא תגובה נורמלית למגוון גורמי לחץ תאיים. בעולם מושלם, הזדקנות נותנת לגוף זמן לתקן נזקים או לחסל את התאים הפגועים לפני שהם יורשו להתרבות רחבה יותר ולהפוך לסרטניים.

תמונות אלו מציגות פרוסות של כבד עכבר מתחת למיקרוסקופ, כאשר גידולים מתוארים בצהוב וירוק המצביעים על ביטוי של חלבונים שונים בתוך תאים. העמודה השמאלית היא קבוצת בקרה. בעמודה המרכזית, החלבון שזוהה (TBG-Cre) מתבטא בכל תאי הכבד, כך שהתמונה כולה נראית ירוקה. בעמודה הימנית, החלבון שזוהה (p21-Cre) מתבטא רק בתאי כבד מזדקנים. מכיוון שהירוק נראה רק בתוך אזור הגידול, התוצאות מראות שגידולי כבד מקורם בתאי כבד שגילו בעבר. קרדיט: UC San Diego Health Sciences

עם זאת, כפי שגילו החוקרים, זה לא מה שקורה בתאי כבד, הידועים גם בשם הפטוציטים. בהפטוציטים, כמה תאים פגומים שורדים תהליך זה.

תאים אלה הם, לדברי קארין, "כמו פצצות זמן מתקתקות שעלולות להתחיל להתרבות שוב בכל שלב ובסופו של דבר להפוך לסרטניות".

"ניתוחים גנומיים מקיפים של DNA של גידול מצביעים על כך שהם מקורם בתאי כבד שניזוקו על ידי MASH, תוך שימת דגש על קשר ישיר בין נזק ל-DNA שנגרם על ידי תזונה והתפתחות סרטן", הוסיף מחבר המחקר לודמיל אלכסנדרוב, Ph.D., פרופסור חבר של רפואה סלולרית ומולקולרית וביו-הנדסה ב-UC סן דייגו וחבר במרכז הסרטן של UC San Diego Moores.

גישות ותובנות טיפוליות פוטנציאליות בנושא הזדקנות

הממצאים מצביעים על כך שפיתוח תרופות חדשות למניעה או היפוך של נזק ל-DNA יכולה להיות גישה טיפולית מבטיחה למניעת סרטן הכבד, במיוחד אצל אנשים עם MASH.

"ישנן כמה אפשרויות כיצד ניתן למנף את זה לטיפול עתידי, אבל זה ייקח יותר זמן ומחקר כדי לחקור את הרעיונות האלה", אמרה קארין. "אחת ההשערות היא שתזונה עתירת שומן עלולה להוביל לחוסר איזון בחומרי הגלם שהתאים שלנו משתמשים בהם כדי לבנות ולתקן DNA, ושנוכל להשתמש בתרופות או בחומרים תזונתיים כדי לתקן את חוסר האיזון הזה. רעיון נוסף הוא פיתוח נוגדי חמצון חדשים, הרבה יותר יעילים וספציפיים מאלה שיש לנו עכשיו, ושימוש בהם יכול לעזור לחסום או להפוך את הלחץ התאי שגורם לנזק ל-DNA מלכתחילה".

בנוסף לפתיחת אפיקים חדשים אלה של טיפול בסרטן הכבד, המחקר מציע גם תובנה חדשה לגבי הקשר בין הזדקנות לסרטן.

"אנחנו יודעים שהזדקנות מגבירה את הסיכון של כמעט כל סוגי הסרטן ושההזדקנות קשורה להזדקנות תאית, אבל זה מציג פרדוקס שכן הזדקנות אמורה להגן מפני סרטן", אמרה קארין. "מחקר זה עוזר לחשוף את הביולוגיה המולקולרית הבסיסית המאפשרת לתאים להיכנס מחדש למחזור התא לאחר שעברו הזדקנות, ואנו מאמינים שמנגנונים דומים יכולים לפעול במגוון רחב של סוגי סרטן."

הממצאים גם עוזרים לכמת באופן ישיר את ההשפעות המזיקות של תזונה לקויה על חילוף החומרים הסלולרי, אשר, לדברי קארין, יכול לשמש כדי לסייע בהנחיית הודעות בריאות הציבור הקשורות למחלת כבד שומני.

"דיאטה לקויה של מזון מהיר יכולה להיות מסוכנת כמו עישון סיגריות בטווח הארוך", אמרה קארין. "אנשים צריכים להבין שדיאטות רעות עושות הרבה יותר מאשר רק לשנות את המראה הקוסמטי של אדם. הם יכולים לשנות מהותית את אופן פעולת התאים שלנו, עד ל-DNA שלהם".

התייחסות: "FBP1 שולט בהתפתחות סרטן הכבד מהפטוציטים MASH מזדקנים" מאת Li Gu, Yahui Zhu, Shuvro P. Nandi, Maiya Lee, Kosuke Watari, Breanna Bareng, Masafumi Ohira, Yuxiao Liu, Sadatsugu Sakane, Rodrigo Carlessi, Consuelo Sauceda, Debanjan Sauceda, Debanjan Sauceda. דהאר, סוראדיפטה גנגולי, מוג'אן חוסייני, מרקוס ג'י טנצ'ה, פיטר ד' אדמס, דיוויד ג'יי גונזלס, טטיאנה קיסלבה, הכבד. Cancer Collaborative, Janina EE Tirnitz-Parker, M. Celeste Simon, Ludmil B. Alexandrov and Michael Karin, 32 December 2024,טֶבַע.
DOI: 10.1038/s41586-024-08317-9

מחברי המחקר כוללים את לי גו, יאהוי ז'ו, שוברו נאנדי, מאיה לי, קוסוקה ואטארי, בראנה בארנג, מסאפומי אוהירה, יוקסיאו ליו, סאדצוגו סקאנה, דבנג'אן דהר, סוראדיפטה גנגולי, מוג'אן חוסייני, טטיאנה קיסלווה ולודמיל אלכסנדרוב בית הספר לרפואה בסן דייגו (אלכסנדרוב הוא גם פרופסור ב-UC בית הספר להנדסה בסן דייגו ג'ייקובס), רודריגו קרלססי, The Liver Cancer Collaborative וג'נינה טירניץ-פארקר במכון המחקר לחדשנות בריאותית של קרטין, Consuelo Sauceda ודיוויד גונזלס בבית הספר לרוקחות ותרופות אוניברסיטת אוניברסיטת סן דייגו סקאגס, מרקוס טנצ'ה ופיטר אדמס. ב-Sanford Burnham Prebys ו-M. Celeste Simon במכון לחקר הסרטן של משפחת אברמסון. לאחר שסיימו את ההכשרה שלהם באוניברסיטת סן דייגו, לי גו ויהואי ג'ו סיימו את אחד הניסויים המרכזיים במעבדה שלהם בבית החולים המערבי של סין בצ'נגדו, PRC.

מחקר זה מומן, בחלקו, על ידי ההמכונים הלאומיים לבריאות(מענקים R01DK120714, R01DK133448, R01CA234128, R01CA281784, P01CA281819, R01DK133448, R35CA220483, DK099205, (R0903ES030ES, (R0903ES030ES, R01CA269919).