הגן Tbx1 משפיע על נפח המוח והתנהגות חברתית באוטיזם וסכיזופרניה, כאשר המחסור בו קשור להתכווצות האמיגדלה והערכת תמריצים חברתיים לקויה.
מחקר שפורסם בפסיכיאטריה מולקולריתקישר שינויים בנפח המוח להבדלים בהתנהגות חברתית הקשורה למצבים פסיכיאטריים כמוהפרעת הספקטרום האוטיסטיוסכיזופרניה.
המחקר, בראשות Noboru Hiroi, Ph.D., פרופסור במחלקה לפרמקולוגיה ב-, גילה כי מחסור בגן ספציפי קשור להבדלים בהתנהגות חברתית בעכברים. הבדלים התנהגותיים אלו דומים לאלה הנצפים לעתים קרובות בהפרעות פסיכיאטריות.
וריאנטים גנטיים הקשורים לכמה מצבים פסיכיאטריים
וריאנטים של מספר העתקים (CNVs) הם שינויים גנטיים שבהם מקטעים של כרומוזומים מציגים סטיות מהמספר הרגיל של עותקים. וריאציות גנומיות אלו מוכרות יותר ויותר בשל השפעתן על מבנה המוח והקשר שלהן עם הפרעות פסיכיאטריות. CNVs מקיפים לעתים קרובות גנים מרובים, אך התרומות הספציפיות של גנים בודדים בתוך גרסאות אלה להתפתחות המוח ולמצבים פסיכיאטריים נותרו ברובם בלתי נחקרו.
דוגמה בולטת אחת היא אזור 22q11.2 של כרומוזום 22 אנושי, שמכיל יותר מ-30 גנים מקודדי חלבון. בין אלה, הגן Tbx1 הופיע כמווסת קריטי של תפקוד תאי גזע במוח, כפי שהודגש במחקרים קודמים של Hiroi ועמיתיו. גרסאות ב-Tbx1 קשורות מאוד למגוון של הפרעות נוירו-התפתחותיות ופסיכיאטריות, כולל הפרעות בספקטרום האוטיסטי, סכיזופרניה, מוגבלות שכלית ועיכוב התפתחותי. הבנת התפקיד של Tbx1 וגנים אחרים באזור זה חיונית להבהרת המנגנונים העומדים בבסיס הפרעות מוחיות הקשורות ל-CNV ותוצאות פסיכיאטריות.
"ד"ר. המחקר החלוצי של הירואי במחלקה לפרמקולוגיה קידם משמעותית את ההבנה שלנו לגבי היסודות הגנטיים של הפרעות פסיכיאטריות כולל הפרעות על הספקטרום האוטיסטי וסכיזופרניה", אמר דניאל לודג', דוקטורט, פרופסור ויו"ר המחלקה לפרמקולוגיה בבית הספר הארוך לרפואה ב-UT. בריאות סן אנטוניו. "מחקרו האחרון על Tbx1 לא רק מדגיש את המורכבות של אינטראקציות גנטיות-פנוטיפ, אלא גם ממחיש כיצד ניתוחים נפחיים מדויקים יכולים לפענח את המתאם העצבי של ליקויים התנהגותיים, ולסלול את הדרך להתערבויות טיפוליות פוטנציאליות."
הבדלים בנפח המוח
למחקר זה, צוות המחקר יצר עכברים ללא הגן Tbx1, ולאחר מכן השתמש בניתוח MRI נפחי כדי לחקור הבדלים בנפח המוח בעכברים אלה בהשוואה לעכברים מסוג פרא. הם גם העריכו התנהגות חברתית של עכברים עם מחיקת Tbx1 בהשוואה לעכברים ללא שינוי.
Hiroi גילה שלעכברים חסרי Tbx1 היה ירידה בנפח באמיגדלה ובאזורי קליפת המוח שמסביבם, ובעיקר, בתת-אזור קטן וחידתי של האמיגדלה הנקרא אזור המעבר האמיגדלו-פיריפורמי. האמיגדלה היא אזור קריטי לוויסות התנהגות רגשית, ולמרות שאינו מובן היטב, אזור המעבר בין האמיגדלו לפירפורמי קשור לאזורי מוח רבים המעורבים בעיבוד של רמזים תחושתיים ורגשיים.
הרצון לאינטראקציה חברתית השפיע
בעלי חיים ובני אדם לומדים להשתמש ברמזים ובהקשר כדי להחליט אם יש ערך חיובי בחוויות חברתיות, אמר הירואי. כיצורים חברתיים, עכברים נוטים לבחור באינטראקציה כאשר ניתנת להם בחירה לבודד או להתאסף עם עכברים אחרים. במחקר זה, עכברים מסוג פרא ועכברים חסרי Tbx1 קיבלו בחירה בין שני מתחמים - אחד עם עכבר אחר ואחד בלי. בעוד עכברים מסוג פרא תמיד בחרו את המתחם עם עכבר אחר, עכברים חסרי Tbx1 היו אמביוולנטיים לגבי האם יש או אין עכבר אחר ובחרו מיקום על סמך רמזים אחרים, כמו המיקום עם סוג המצעים המועדף.
"מחקר זה מצביע על כך שמחסור ב-Tbx1 עשוי לתרום ליכולת של בני אדם להעריך ערכי תמריץ חיוביים של חוויות חברתיות", אמר הירוי.
מה יבוא אחר כך?
הירואי לוקח את העבודה צעד קדימה על ידי שיתוף פעולה עם ג'ייסון פו, דוקטור, במחלקה לפיזיולוגיה סלולרית ואינטגרטיבית ב-UT Health בסן אנטוניו, כדי לבחון את התעוררות של סוג ספציפי של נוירון באזור המעבר האמיגדלו-פיריפורמי של עכברים חסרי Tbx1 . הם גם עובדים על מודלים שיכולים ליזום ולשחזר הטרוזיגוסיות Tbx1 (בעל שתי גרסאות של אותו גן) בכל שלב של התפתחות. בסיום, הירואי אמר שהם מתכננים להשתמש במודל הזה כדי לגלות את תקופת ההתפתחות הקריטית להתכווצות האמיגדלה.
נראה כי הפחתת נפח האמיגדלה מקורה בשלב העוברי, אמר Hiroi, ולכן התערבות טיפולית יכולה לכוון לנקודה זו. בנוסף, מידת הצטמקות האמיגדלה יכולה להיות סמן ביולוגי לפגיעה בהערכה של חוויות חברתיות עבור אנשים עם הפרעה על הספקטרום האוטיסטי או סכיזופרניה.
"מחקר זה יכול לשמש כזרז לקשר תרגום בין מדע בסיסי למחקרי הדמיה של מוח אנושי ומחקרים של חולים עם הפרעות נוירו-התפתחותיות, שהן כבר נקודות החוזק העיקריות של UT Health San Antonio", אמר הירואי.
התייחסות: "שינויים מבניים מאוד מסומנים במוח ולמידת תמריץ חברתי לקוי בעכברים הטרוזיגוטיים Tbx1" מאת Takeshi Hiramoto, Akira Sumiyoshi, Risa Kato, Takahira Yamauchi, Takeshi Takano, Gina Kang, Marisa Esparza, Bailey J. Stevens,, יוקיקו ג'יי הירואי, טאקי טניפוג'י, רי ריוק, הירואי נונקה, Akihiro Machida, Kensaku Nomoto, Kazutaka Mogi, Takefumi Kikusui, Ryuta Kawashima ו-Noboru Hiroi, 27 באוקטובר 2024,פסיכיאטריה מולקולרית.
DOI: 10.1038/s41380-024-02797-x
מחברים אחרים של מחקר Tbx1 של Hiroi נמצאים גם במחלקה לפרמקולוגיה ב-UT Health San Antonio, כמו גם במכון לפיתוח, הזדקנות וסרטן של אוניברסיטת טוהוקו, סנדאי, יפן; המכונים הלאומיים למדע וטכנולוגיה קוונטית ורדיולוגית, צ'יבה, יפן; והמעבדה לאינטראקציה בין אדם לבעל חיים והדדיות באוניברסיטת אזאבו, Sagamihara, Kanagawa, יפן.