בגילוי מסקרן ממחקרים עדכניים, הוכח שהמיטוכונדריה לא רק מעצימה את התא אלא גם מייצרת אבני בניין תאיות חיוניות, ומאזנת את התפקידים הללו, במיוחד במצבי לחץ.
מדענים גילו חלוקת עבודה דינמית בתוך המיטוכונדריה, וכתוצאה מכך קבוצה אחת התמקדה ביצירת אנרגיה ואחרת בייצור רכיבים מבניים. פריצת דרך זו מספקת תובנות מעמיקות לגבי אסטרטגיות ההישרדות של הסרטן והתחדשות רקמות הקשורות להזדקנות.
מעבר לאנרגיה: אבני בניין של חיים
רבים מאיתנו זוכרים שלמדנו בביולוגיה בתיכון שהמיטוכונדריה הן "תחנות הכוח" של התא. מבנים קטנים אלה בצורת שעועית ממירים חומרים מזינים ממזון ל-ATP, המתוארים לעתים קרובות כ"מטבע האנרגיה" של התא. תאים משתמשים באנרגיה זו למשימות חיוניות, כגון קידוד זיכרונות בתאי עצב או ניקוי כימיקלים בתאי כבד.
אמנם התיאור הזה מדויק, אבל הוא מספר רק חלק מהסיפור. מעבר לאנרגיה, תאים זקוקים גם לאבני בניין - חומרי הגלם הנדרשים כדי לשכפל את מרכיביהם. אבני הבניין הללו מבטיחות שככל שתאים גדלים ומתחלקים, כל תא חדש יורש קבוצה שלמה ושווה של חלקים.
שליטה מיטוכונדריאלית על אבני בניין סלולריות
במשך שנים רבות לא היה ברור היכן בתא מייצרים אבני הבניין הללו. אבל בעשור האחרון, מדענים למדו שגם המיטוכונדריה שולטת בתהליך הזה. במקום להשתמש בחומרים מזינים לייצור ATP, המיטוכונדריה יכולה להשתמש בהם כדי ליצור את אבני הבניין התאיות שייווצרוDNA, חלבונים חדשים וממברנות תאים חדשות.
כיצד בוחרות המיטוכונדריה באיזה משתי הדרכים המנוגדות הללו לנקוט?
"זו הייתה השאלה שעלינו לענות עליה", אומר קרייג תומפסון, MD, חבר בתוכנית לביולוגיה וגנטיקה של סרטן במכון סלואן קטרינג במרכז ממוריאל סלואן קטרינג לסרטן (MSK) והמחבר הבכיר של מאמר חדש שפורסם לאחרונה בטֶבַע. "כיצד המיטוכונדריה מאזנת את שני התפקודים החיוניים הללו שהם עושים עבור כל התאים בגופנו?"
כיצד תאים שורדים תחת לחץ
בנסיבות טיפוסיות, הוא אומר, קל לתאים לסדר את המאזנים שלהם. כאשר יש הרבה חומרים מזינים - כאשר התאים שלנו מקבלים את כל החומרים המזינים שהם צריכים ואחר כך כמה - תאים יכולים להשתמש בחומרים המזינים האלה כדי ליצור אספקה נאותה של ATP וגם כדי ליצור מספיק אבני בניין תאיות לצמיחה וחלוקה.
אבל מה קורה בתקופות של לחץ, כאשר חומרים מזינים מועטים והביקוש ל-ATP וגם לאבני בניין סלולריים גבוה? אף אחד לא ידע את התשובה לשאלה הזו.
התמחות מיטוכונדריה במצבי לחץ
כדי להעריך את הדילמה שעומדת בפני התא, אומר ד"ר תומפסון, שקול מה קורה כשאתה חותך את עצמך.
"הדם מתחיל לזרום, ואיתו החומרים המזינים שבדרך כלל מחזקים את הרקמה. התאים נמצאים כעת במצב מלחיץ. הם זקוקים בדחיפות ל-ATP כדי לבזבז על תהליך הריפוי והם גם זקוקים בדחיפות לאספקה חדשה לתיקון הרקמה הפצועה. איך התא מחליט בין הדרישות המתחרות הללו לא היה ברור".
במאמר החדש שלהם, ד"ר תומפסון ועמיתיו מראים בפירוט רב כיצד המיטוכונדריה מתמודדת עם בעיה מטרידה זו. באמצעות תהליך דרמטי ודינמי של טרנספורמציה פיזיקלית וכימית, המיטוכונדריה יוצרות תת-אוכלוסיות שונות המתמחות בסיפוק כל אחת מהדרישות המתחרות.
התוצאה הסופית היא חלוקת עבודה כמעט מושלמת, כאשר תת-אוכלוסייה אחת מצוידת במכונות לייצור ATP, ותת-אוכלוסיה אחת מצוידת במכונות לבניית מבני תאים חדשים.
הממצאים החדשים לא רק עונים על שאלה בסיסית על ביולוגיה של התא, יש להם השלכות ישירות על הבנת הסרטן - התגלמות אירוע ביולוגי מלחיץ.
גישה בלתי צפויה לתפקודי מיטוכונדריה
ד"ר תומפסון ועמיתיו, בראשות Keunwoo Ryu, PhD, פוסט-דוקטורט במעבדה, התחילו בשאלות מה יקרה אם יכניסו תאים למצב מלחיץ, שבו, למשל, יש כמות נמוכה של החומר התזונתי גלוקוז ובו זמנית ביקוש גבוה ל-ATP. אתה עלול לחשוד שהתאים יעדיפו יצירת ATP על חשבון יצירת אבני בניין סלולריות. עם זאת, זה לא מה שהחוקרים מצאו.
"הביקוש המוגבר ל-ATP לא פגע בשום אופן ביכולת התאים לייצר מולקולות אחרות לצמיחה", אומר ד"ר תומפסון.
זה היה ממצא מאוד מוזר, כזה שנראה ש"שובר את חוקי התרמודינמיקה", הוא מוסיף.
זה יהיה כאילו אופה התחיל עם המרכיבים להכין פאי תפוחים אחד בגודל 12 אינץ' אבל בסוף הבישול היו לו שתי עוגות 12 אינץ'. זה אמר למדענים שמשהו מאוד חריג קורה.
בקרה אנזימטית והפרדה מיטוכונדריאלית
רמז אחד לתעלומה של האופן שבו מיטוכונדריה יכולה לבצע שתי פונקציות בו-זמנית הגיע מהתבוננות באילו אנזימים משותפים לשני המסלולים השונים. הם מצאו רק אחד: אנזים בשם P5CS.
"P5CS הוא סוג של חלבון linchpin הכרחי כדי לעשות את השיפוט בין שני המסלולים הללו", מסביר ד"ר תומפסון.
כשהצוות בחן ביתר פירוט מה P5CS עושה בתאים הלחוצים, הם ראו שאנזימי P5CS בודדים חברו יחד ליצירת חוטים ארוכים. אבל באופן מוזר, החוטים נוצרו רק בתת-אוכלוסיה אחת של מיטוכונדריה; באחר, הם נעדרו.
תת האוכלוסייה של המיטוכונדריה עם חוטי P5CS הייתה שונה באופן ניכר בדרכים אחרות. בדרך כלל, במיטוכונדריה שיכולות ליצור ATP, הממברנה הפנימית של המיטוכונדריה יוצרת מבנים מקופלים מורכבים הנקראים cristae, הנראים לרוב במיטוכונדריה המוצגת בספרי לימוד. אבל במיטוכונדריה עשירה ב-P5CS, הקריסטות נעדרו.
"יכול להיות שהשינויים המיטוכונדריאליים האלה מזינים את האופן שבו תאי סרטן רוכשים את היכולת לבצע גרורות, או להתפשט."
קרייג תומפסון, MD Sloan Kettering Institute
לאחר בדיקה נוספת, התברר ששתי תת-האוכלוסיות הפרידו לחלוטין את התפקידים שלהן, כאשר אוכלוסייה אחת התייעלה רק לייצור ATP ואוכלוסייה אחת התמחתה לייצור אבני בניין סלולריות חדשות.
תוצאה חיונית של חלוקת העבודה הזו היא שכל תת-אוכלוסיה השתפרה בביצוע העבודה שלה, מה שעוזר להסביר מדוע אותם תאים מקוריים לחוצים הצליחו לייצר גם מספיק ATP וגם מספיק אבני בניין כדי לשרוד ולצמוח בתנאי לחץ.
דינמיקה מיטוכונדריאלית והשלכות סרטן
אבל איך נוצרות מלכתחילה שתי תת-האוכלוסיות הנבדלות? כאן הסיפור מקבל עוד תפנית מפתיעה. מדענים יודעים כבר עשרות שנים שהמיטוכונדריה הן אברונים דינמיים ביותר. הם עוברים אירועי היתוך וביקוע, שבהם מיטוכונדריות בודדות מתחברות יחד ואז מתפצלות, שוב ושוב.
מדענים שיערו שאירועי ההיתוך והביקוע נחוצים כדי למחזר את מרכיבי המיטוכונדריה שניזוקו מהתהליך התובעני ביותר של יצירת ATP. יכול להיות שזה נכון. עם זאת, מחקר חדש זה מראה שתהליך ההיתוך והביקוע נדרש גם כדי להפריד את החוטים של P5CS לתת-אוכלוסיה אחת ואת המנגנון לייצור ATP לאחר.
"זו הייתה הפתעה", אומר ד"ר תומפסון. "אני מאמין שזו הפעם הראשונה שמישהו הראה שאיחוי מיטוכונדריה וביקוע נחוצים כדי להפריד פונקציות של מיטוכונדריה לתת-אוכלוסיות."
סרטן ושינויים במיטוכונדריה
למה זה רלוונטי לסרטן? ובכן, כפי שכל מי שעוסק בתחום יודע, תאים סרטניים מסוגלים לשרוד בתנאי לחץ שבדרך כלל הורגים תאים נורמליים. לדוגמה, תאים סרטניים יכולים לשרוד ממש במרכז הגידול, שם חסרים חומרים מזינים וחמצן. שום תא רגיל לא יכול לעשות זאת.
כדי לראות אם השינויים במיטוכונדריה מתרחשים בהקשר של סרטן, ד"ר תומפסון ועמיתיו בחנו דגימות רקמה של סרטן הלבלב, אחד מסוגי הסרטן האגרסיביים ביותר. אין ספק, הגידולים פיתחו את תת-האוכלוסיות הבדידות של המיטוכונדריה, בעוד שהרקמה הרגילה שמסביב לא פיתחה.
"נראה שהשינויים המיטוכונדריאליים האלה מניעים את התקדמות הסרטן, לפחות באדנוקרצינומה של הצינורית הלבלב", אומר ד"ר תומפסון. הצוות שלו מחפש כעת לראות אם התגלית הזו תואמת גם לסוגים אחרים של סרטן.
הם גם רוצים לחקור כיצד שינויים במיטוכונדריה אלה עשויים לעמוד בבסיס התקדמות הסרטן. "יכול להיות שהם מתדלקים כיצד תאים סרטניים רוכשים את היכולת לפרסם גרורות, או להתפשט", הוא אומר.
יש אפילו קשר אפשרי להזדקנות. "אנו חושבים שהבנת הדינמיקה המיטוכונדריאלית הזו תהיה קריטית להבנתנו כיצד נוכל להקל על תיקון רקמות והתחדשות רקמות ככל שאנו מתבגרים", אומר ד"ר תומפסון. "כשאנחנו רואים את השינויים במיטוכונדריה האלה, האם זה סימן שרקמה נמצאת בלחץ? אנחנו בוחנים גם את הרעיון הזה".
התייחסות: "ביקוש ל-ATP סלולרי יוצר תת-אוכלוסיות שונות מבחינה מטבולית של מיטוכונדריה" מאת Keun Woo Ryu, Tak Shun Fung, Daphne C. Baker, Michelle Saoi, Jinsung Park, Christopher A. Febres-Aldana, Rania G. Aly, Ruobing Cui, Anurag Sharma , יי פו, אוליביה ל. ג'ונס, שין קאי, ה. עמליה פאסולי, ג'סטין R. Cross, Charles M. Rudin ו-Craig B. Thompson, 6 בנובמבר 2024,טֶבַע.
DOI: 10.1038/s41586-024-08146-w
מחקר זה נתמך כלכלית על ידי מלגת האנטר דאגלס לחקר סרטן השד, מענק החדשנות לחקר פוסט-דוקטורט של BRIA והמכון הלאומי לסרטן (מענק R35 CA263816, P30 CA008748 ו-R35 CA283988).
