עד כה, β-hydroxybutyrate (BHB) היה ידוע כתרכובת המיוצרת על ידי הכבד כדי לשמש כדלק. במחקר חדש גילו חוקרים ש-BHB משתתף גם במסלול מטבולי אחר; במקרה זה, אנזים בשם CNDP2 מצטרף ל-BHB לחומצות אמינו; בנוסף, חומצת אמינו BHB הנפוצה ביותר, N-β-hydroxybutyryl phenylalanine (BHB-Phe), יכולה להשפיע על משקל הגוף וחילוף החומרים במודלים של בעלי חיים.
β-Hydroxybutyrate (BHB) הוא גוף קטון בשפע. עד כה, כל המסלולים הידועים של חילוף החומרים של BHB כרוכים בהמרה הדדית של BHB וחומרי ביניים של אנרגיה ראשונית. מויה-גרזוןet al. זיהה מסלול מטבולי משני של BHB שלא תואר בעבר באמצעות צימוד אנזימטי תלוי CNDP2 של BHB וחומצות אמינו חופשיות. קרדיט תמונה: מויה-גרזוןet al., doi: 10.1016/j.cell.2024.10.032.
יונקים פיתחו מסלולים מורכבים המגיבים לחומרים מזינים הקושרים את הזמינות של מקורות אנרגיה חיצוניים להומאוסטזיס מטבולי פנימי.
מסלולים אלה כרוכים בשינויים במטבוליטים של האנרגיה התאית, אשר מתפקדים הן כדלקים מטבוליים והן כמשפיעים במורד הזרם.
דוגמה מרכזית היא BHB, גוף קטון שרמותיו עולות בתקופות של זמינות נמוכה של פחמימות, כמו בזמן רעב, צום לסירוגין או עם צריכה של דיאטה קטוגנית.
במחקר החדש, פרופסור יונג שו ועמיתיו של מכללת ביילור לרפואה שאפו לחקור כיצד BHB-Phe - חומצת האמינו BHB הנפוצה ביותר - משפיעה על התנהגות האכלה ומשקל הגוף בעכברים.
"אנחנו יודעים שקבוצות של נוירונים במוח מווסתות את התנהגות האכלה, אז מיפינו את כל המוח כדי לקבוע אילו אזורים הופעלו על ידי BHB-Phe", אמר פרופסור שו.
"מצאנו ש-BHB-Phe מפעיל אוכלוסיות עצביות בהיפותלמוס ובגזע המוח, וזה מדכא האכלה ומפחית את משקל הגוף."
"לעומת זאת, עכברים שעברו שינוי גנטי כדי לא לייצר CNDP2 ולכן חסרים BHB-Phe, אכלו יותר ועלו במשקל."
מעניין לציין שהאנזים CNDP2 שמייצר BHB-Phe מייצר גם תרכובת קשורה בשם Lac-Phe, שהתגלתה בעבר על ידי הצוות.
"Lac-Phe היא תרכובת בדם המיוצרת במהלך פעילות גופנית ויכולה להפחית את צריכת המזון וההשמנה בעכברים", אמר פרופסור שו.
"אבל האם Lac-Phe ו-BHB-Phe מתווכים את ההשפעות השכיחות שלהם על ידי הפעלת אותם נוירונים במוח?"
"הניתוחים שלנו הראו שרק חלק קטן מהנוירונים הופעלו על ידי שתי התרכובות; רוב הנוירונים שהופעלו על ידי Lac-Phe ו-BHB-Phe היו שונים."
"זה מצביע על האפשרות שלמרות ששתי התרכובות משפיעות על התנהגויות האכלה בדרכים דומות, הן מתווכות את ההשפעה הזו על ידי מנגנונים שונים."
הממצאים מצביעים על כך שהמסלול החדש שמעורב בו BHB-Phe, שקיים גם באנשים, עלול להיות מופרע בהשמנת יתר ואולי במצבים אחרים, ותומכים בצורך במחקרים נוספים כדי להבין טוב יותר את המנגנון.
"עבודה זו פותחת אפשרויות חדשות רבות", אמר ד"ר ג'ונתן לונג, חוקר באוניברסיטת סטנפורד.
"לדוגמה, ייתכן שאנשים בעתיד יצרכו BHB-Phe כדי להוביל לירידה במשקל מבלי להגביל את הפחמימות בתזונה שלהם."
הממצאיםלהופיע השבוע ביומןתָא.
_____
מריה דולורס מויה-גרזוןet al. מסלול shunt β-hydroxybutyrate מייצר מטבוליטים של קטון נגד השמנת יתר.תָא, פורסם באינטרנט ב-12 בנובמבר 2024; doi: 10.1016/j.cell.2024.10.032
